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**組織中的生物學改變對納米微泡的效率起著至關重要的作用。正常組織微血管內(nèi)皮間隙致密，內(nèi)皮細胞結構完整，而實體瘤組織新生血管內(nèi)皮孔在380 ~ 780 nm之間，內(nèi)皮細胞結構完整性較差。因此，與正常組織相比，一定大小的分子或顆粒更傾向于在**組織中聚集。這種現(xiàn)象被稱為EPR (enhanced permeability and retention)效應，被認為是完成**組織被動靶向***的機制。在臨床前試驗中，與傳統(tǒng)化療相比，基于EPR的藥物或基因遞送靶向系統(tǒng)在***功效方面取得了顯著進展。在過去的幾年里，各種基于EPR效應的納米材料已經(jīng)被應用，其中納米級納米氣泡的大小可以根據(jù)**血管中孔隙的大小而改變。鑒于不同類型**的內(nèi)皮細胞中存在不同的間隙大小，因此必須根據(jù)**的類別建立合適尺寸的納米材料。同樣，納米顆粒到達血液循環(huán)系統(tǒng)時，生物屏障所產(chǎn)生的阻礙也需要高度重視。因此，考慮到這些挑戰(zhàn)，為了更好地利用納米材料遞送中的EPR效應，設計了各種處理方法?；贓PR的納米顆粒靶向策略主要致力于調(diào)整藥物或載體的大小和/或利用配體連接涉及EPR效應的分子。些方法已經(jīng)被引入和優(yōu)化，以獲得可復制的尺寸，生物相容性，生物降解性和高成像穩(wěn)定性的回聲特性。中國香港超聲微泡公司代做

**初的微泡靶向?qū)嶒炇窃陟o態(tài)條件下進行的:將氣泡與目標表面接觸(通常是倒置)，在沒有流動的情況下孵育幾分鐘，然后將剩余的自由氣泡洗掉，測量保留氣泡的數(shù)量和聲學響應。然而，這種情況并不是脈管系統(tǒng)內(nèi)真正靶向的良好模型，在脈管系統(tǒng)內(nèi)，結合發(fā)生時沒有任何流動停止。取決于配體-受體結合和脫離動力學，以及配體和受體的表面密度、血流和壁剪切條件，與靶標的結合可能發(fā)生，也可能不發(fā)生。結合可能是短暫的(幾分之一秒)，也可能是長久的(幾秒或幾分鐘)，這取決于在初始接觸期間有多少牢固的鍵有機會形成。了解微泡靶向性的比較好方法是在體外受控條件下，以已知的流速、配體和受體密度進行靶向性研究。平行板流室通常用于這些研究。一些配體(如抗體)能夠與目標抗原牢固結合(一旦結合發(fā)生解離抗體和抗原可能需要幾天的時間，但這種結合并不總是很快的。在流動的情況下，顆粒上的配體與受體結合的時間非常有限。在極端情況下(大血管中1米/秒的血流)，典型的配體與受體結合位點線性尺寸為1納米時，必須在1納秒內(nèi)發(fā)生有效結合，這是一個極短的時間，與大多數(shù)抗體-抗原kon動力學常數(shù)不相容。腦靶向超聲微泡靶向肽多年來，脂溶藥物已被納入運載工具，以避免全身毒性。

    遞送***水平的藥物或***性基因遞送尚未證明靜脈注射與臨床相關濃度的微泡。大鼠心臟基因轉染使用1毫升靜脈注射超聲造影劑，濃度約為1×109微泡/ml。將***性基因有效遞送到大鼠胰腺的方法是，在外殼內(nèi)注射1毫升含有該基因的微泡，注射濃度為5×109微泡/ml。這些研究使用的劑量遠遠大于推薦用于人體成像的劑量。能夠通過小劑量靜脈注射微泡成功轉染的微泡劑的開發(fā)對未來的轉化非常重要研究。然而，目前尚不清楚，是由于微泡的有效載荷能力較低而需要高濃度，還是超聲波應用時需要高濃度的氣泡?；蛘?，可以考慮在肌肉或動脈內(nèi)注射高濃度微泡以實現(xiàn)局部藥物或基因遞送的介入性技術。在小型臨床前研究中，肌內(nèi)注射微泡和質(zhì)粒可產(chǎn)生一致的局部轉染。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注入腎動脈，結合瞬時血管壓迫和超聲，已被證明可在腎臟中產(chǎn)生局部基因表達。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注射到腦脊液中，再加上超聲波，產(chǎn)生了DNA轉移到大鼠***系統(tǒng)。Tsunoda等人表明，與通過尾靜脈注射相比，向左心室局部注射微泡和質(zhì)粒DNA后，報告基因轉染到心臟的數(shù)量增加了一個數(shù)量級。

除了靶向成像，超聲微泡造影劑還可用于提供***有效載荷。血管通透性的同時釋放和增強，如下面更詳細討論的，是超聲微泡技術所獨有的屬性。設計用于干預的微泡配方的一個關鍵組成部分是將***劑裝載到外殼上。氣體**本質(zhì)上是一個不隔離有機化合物的空隙，而脂質(zhì)外殼太?。▇3nm），無法容納足夠的貨物。一種增強負載的方法是將油引入溶解親水或親脂藥物的脂質(zhì)殼中。這種形成聲活性脂球（AALs）的技術在體外輸送化療藥物方面取得了成功。當存在陽離子脂質(zhì)或變性蛋白質(zhì)時，帶負電的***物質(zhì)，如DNA或RNA，可以靜電耦合到外殼上。該技術已***用于基因轉染實驗。實驗中觀察到的脂質(zhì)包被微泡的負載能力約為0.01 pg/um'。心臟缺血區(qū)域的超聲造影增強與對照組非缺血區(qū)域的信號有統(tǒng)計學差異。

微泡表面選擇合適的偶聯(lián)化學和修飾順序取決于配體的類型。一個重要的考慮因素是配體的大小及其對生物利用度的影響。小的親水分子，如代謝物和肽，可以直接偶聯(lián)到聚合物間隔物上，而不會***影響聚合物動力學。相比之下，大的蛋白質(zhì)配體，如抗體，由于剪切應力和涉及微泡分散的有機溶劑，容易變性。因此，抗體（~120 kDa）通常通過生物素-親和素連接連接到預形成的微泡表面。所得到的復合物更像一個剛性支架，而不是一個自由的聚合物鏈（50），配體與聚合物刷（~5 kDa）被大塊的親和素分子（~60 kDa）很好地分離。超聲聯(lián)合納米微泡遞送RNA。中國香港超聲微泡公司代做

了解微泡靶向性的方法是在體外受控條件下，以已知的流速、配體和受體密度進行靶向性研究。中國香港超聲微泡公司代做

熒光標記的靶向微泡在非心臟病血管的應用。使用熒光微泡可以通過***顯微鏡實現(xiàn)超聲造影劑靶向的驗證。特異性配體包括抗p選擇素的抗體，該抗體可通過局部給藥腫瘤壞死因子(TNF)-進行化學誘導。通過顯微鏡和超聲觀察到***后小靜脈內(nèi)抗p選擇靶向氣泡和白細胞的聚集。缺血再灌注損傷后(如腎動脈結扎模型)，p選擇素上調(diào)，微泡可靶向炎癥的腎血管。出于分子成像造影劑開發(fā)的目的，一種不需要***手術的更簡單的動物模型可能是有用的，例如在腳墊注射TNF-后建立的后腿血管化學誘導炎癥反應小鼠模型。該模型用于測試聚合微泡與抗體靶向泡。細胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細胞黏附分子(VCAM)-1是炎癥反應的重要標志物，在血管內(nèi)皮表面上調(diào)的時間晚于p選擇素。攜帶這些抗體的微泡可用于大鼠自身免疫性腦脊髓炎模型的分子成像。中國香港超聲微泡公司代做

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