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MSI和dMMR檢測的臨床應(yīng)用

?實(shí)體瘤免疫(PD-1和CTLA-4)患者的選擇

?2017年5月23日，美國FDA批準(zhǔn)了默克公司的Keytruda（pembrolizumab）應(yīng)用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體liu患者

?2017年8月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶的Opdivo（nivolumab）可應(yīng)用于***氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康***后疾病進(jìn)展的MSI-H或dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸liu患者

?MSI和dMMR的傳統(tǒng)臨床應(yīng)用

?用于結(jié)直腸liu和子宮內(nèi)膜liu患者林奇綜合征（HNPCC）的篩查（98%美國臨床實(shí)驗(yàn)室）

?用于結(jié)直腸liu患者的預(yù)后指標(biāo)，MSI-H患者預(yù)后較好（美國臨床實(shí)驗(yàn)室占48%）

?作為結(jié)直腸liu患者輔助化療(5-FU和Irinotecan)的用藥指導(dǎo) 邁杰多平臺(tái)的研究優(yōu)勢以及多組學(xué)數(shù)據(jù)的挖掘能力，促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)結(jié)合，加速項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化，創(chuàng)新科技產(chǎn)品研發(fā)。山西定制dMMR抗體檢測試劑來電咨詢

    上述事實(shí)不斷警醒我國醫(yī)療從業(yè)者及衛(wèi)生決策者，要重視結(jié)直腸ai早期篩查預(yù)防及早診早治的價(jià)值。我國結(jié)直腸ai早診早治工作始于20世紀(jì)70年代，也并未落后于西方國家。但民眾對于結(jié)直腸ai的知曉情況、疾病相關(guān)知識(shí)科普情況，遠(yuǎn)落后于西方國家，這導(dǎo)致大量民眾不愿參與疾病篩查工作?；虺鲇趯ψ陨斫】档男判?，或出于不愿花費(fèi)時(shí)間成本的心理，或單純出于諱疾忌醫(yī)的心態(tài)。這都源于對疾病過程、疾病后果及早期***意義的缺乏認(rèn)知。相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)證明：依從性仍是我國結(jié)直腸ai篩查面臨的主要問題之一。解決這一問題，有賴于從國民學(xué)齡期開始進(jìn)行的衛(wèi)生及健康宣傳教育、醫(yī)療模式**和篩查形式的改進(jìn)，如依托企事業(yè)、學(xué)校進(jìn)行單位健康體檢等。2.當(dāng)前篩查策略存在局限：我國缺乏統(tǒng)一、規(guī)范、大規(guī)模的前瞻性研究論證和總結(jié)當(dāng)前篩查策略及方案的優(yōu)劣。篩查方法方面，F(xiàn)OBT及FIT在靈敏度和特異度方面存在較大局限性。結(jié)腸鏡檢查為當(dāng)前結(jié)直腸ai進(jìn)行人群篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，因有侵入性及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，普查人群依從性較差，也成為限制篩查工作推廣的主要原因之一。結(jié)直腸ai篩查高危因素量化問卷具有我國特色，雖具備廉價(jià)、方便、易于***開展等優(yōu)勢，但其靈敏度及特異度低，*用于初篩。四川定制dMMR抗體檢測試劑來電咨詢邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)病理檢測平臺(tái)配備有Roche/Leica/Dako等多種全自動(dòng)檢測儀器，有病理醫(yī)生進(jìn)行精確的判讀。

dMMR 是 MMR 表達(dá)缺失，pMMR 是 MMR 表達(dá)正常。dMMR 表現(xiàn)為高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）， pMMR 表現(xiàn)為低頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（MS-S）。 目前，*常用的篩查結(jié)直腸ai MMR 表達(dá)有無缺失的方法有 2 種：免疫組化檢測 MMR 相關(guān)蛋白的表達(dá)，以及 PCR 檢測多個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)以判斷有否存在 MSI。

下面重點(diǎn)來了： 免疫組化：有缺失，dMMR；無缺失，pMMR 免疫組化主要檢測ai組織中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達(dá)： 

1. 若結(jié)果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為  dMMR； 

2. 若顯示無蛋白缺失，則判度為 pMMR。 所以回到上面的病例： MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 蛋白均未缺失，應(yīng)判讀為 pMMR，可以用單藥 5-Fu 進(jìn)行輔助化療。 PCR 檢測：≥40%，MSI-H；<40%，MSI-L/MS-S MSI 的分類是基于不同單核或雙核苷酸重復(fù)序列的改變（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250，即 Bethesda 標(biāo)準(zhǔn)微衛(wèi)星位點(diǎn)）。

    使得微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變。MSI-H的患者為dMMR，MSI-L和MSS的患者為pMMR。目前推薦用于檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定的5個(gè)常用位點(diǎn)分別為BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250，2個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定則稱為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）；l個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定稱為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）；0個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定則稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。微衛(wèi)星狀態(tài)與結(jié)腸ai臨床分期密切相關(guān)，在II期結(jié)直腸ai中，MSI-H/dMMR患者約占20%左右，在III期結(jié)直腸ai中約占12%，而在IV期中**少，約4%左右。1.微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸ai中的預(yù)后作用從2000年Gryfe等發(fā)現(xiàn)Ⅰ~Ⅳ期的MSI-H結(jié)直腸ai患者對比MSS患者均具有***的生存優(yōu)勢開始，此后人們進(jìn)行了一系列MS狀態(tài)與結(jié)腸ai預(yù)后的相關(guān)研究，多數(shù)研究結(jié)果提示MSI對結(jié)腸ai的預(yù)后作用與臨床分期密切相關(guān)。在II期結(jié)腸ai中，MSI-H/dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志已被絕大多數(shù)研究所證實(shí)，基本達(dá)成共識(shí)；而對于III期結(jié)腸ai的預(yù)后價(jià)值尚存在爭議；對于IV期結(jié)腸ai，由于MSI-H例數(shù)過少，因此相關(guān)結(jié)果不能說明其是否具有預(yù)后價(jià)值。MS狀態(tài)對結(jié)腸ai的預(yù)后作用，不*與臨床分期相關(guān)，還與**原發(fā)部位相關(guān)。N0147研究結(jié)果顯示在III期結(jié)腸ai中，近端結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸）。邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)具有多年伴隨診斷服務(wù)經(jīng)驗(yàn),獲得CNAS國際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可,美國CAP認(rèn)證。

    微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。四、PIK3CA/PIK3CB磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是PI3K/AKT信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，PIK3CA/PIK3CB為PI3K的亞單位，研究表明其表達(dá)異常導(dǎo)致PI3K/AKT細(xì)胞信號(hào)通路的異常，在結(jié)直腸ai的發(fā)***展中有重要的作用，其還與MDR1、MRP1介導(dǎo)的多藥耐藥存在密切聯(lián)系。1.預(yù)測西妥昔單抗療效有多項(xiàng)臨床回顧性研究證明PIK3CA基因突變狀態(tài)與西妥昔單抗的療效密切相關(guān)，PIK3CA基因突變的患者，西妥昔單抗療效低，反之療效高，但PI3KCA在西妥昔單抗靶向***大腸ai中的具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。2.評估預(yù)后2014年KishikiT等發(fā)現(xiàn)在KRAS野生型的結(jié)直腸ai患者中，攜帶PIK3CA突變的患者疾病控制率較低，PFS較野生型患者短（HR：；95%CI：；P＜），OS也較野生型短（HR：；95%CI：；P＜）。另外一項(xiàng)發(fā)表在JCancerResClinOncol對839名接受抗EGFR***的mCRC病人的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，攜帶PIK3CA突變的患者PFS更短。因此PIK3CA與大腸ai發(fā)***展及多藥耐藥性具有密切關(guān)系，其高表達(dá)不*會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)化療耐藥，并且與EGFR靶向***密切相關(guān)。其高表但仍有許多難題有待克服，特別是針對PIK3CA、PIK3CB突變、耐藥等機(jī)制的研究。邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)致力于解決創(chuàng)新藥物的研發(fā)痛點(diǎn)及患者的用藥痛點(diǎn)，助力精zhun醫(yī)療！黑龍江定制dMMR抗體檢測試劑誠信合作

邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)希望能和創(chuàng)新型藥企共同探索創(chuàng)新生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用潛力。山西定制dMMR抗體檢測試劑來電咨詢

    4)一級親屬有結(jié)直腸ai史。(5)以下兩項(xiàng)及以上陽性者：慢性腹瀉、慢性***、黏液血便、不良生活事件史、慢性闌尾炎或闌尾切除史和慢性膽道疾病或膽囊切除史。2.伺機(jī)性篩查：也稱機(jī)會(huì)性篩查或個(gè)體篩查、個(gè)案篩查，可以是受檢者主動(dòng)就醫(yī)，也可以是醫(yī)師根據(jù)受檢者的危險(xiǎn)水平?jīng)Q定篩查方式和策略。缺點(diǎn)是難以通過大規(guī)模人群的數(shù)據(jù)分析來判斷能否降低地區(qū)結(jié)直腸ai的發(fā)病率。結(jié)直腸ai伺機(jī)篩查可改善患者預(yù)后、提高生命質(zhì)量，同時(shí)減輕我國醫(yī)療負(fù)擔(dān)，適合我國當(dāng)前的醫(yī)療制度和國情。因伺機(jī)篩查入組人群存在較大偏倚，不具有代表性，依據(jù)伺機(jī)篩查得出結(jié)論的指導(dǎo)意義有一定局限，故在國內(nèi)外未受到重視。事實(shí)上，伺機(jī)篩查人群依從性較社區(qū)人群更高，伺機(jī)篩查多在醫(yī)療中心展開，相關(guān)人員具備較高的疾病診斷與***能力，方便取得更精確的疾病相關(guān)信息。通過有效的隨機(jī)分組設(shè)計(jì)和對照組匹配，也可達(dá)到較好的人群代表性，可作為我國篩查工作下一步探索和推廣的重點(diǎn)領(lǐng)域。3.遺傳性結(jié)直腸ai的篩查和監(jiān)測：APC基因相關(guān)**肉病(包括經(jīng)典家族性腺瘤**肉病、輕型家族性腺瘤**肉病、Gardner綜合征和Turcot綜合征等)及遺傳性非息肉病性結(jié)直腸ai(Lynch綜合征)的篩查對象除患者外。山西定制dMMR抗體檢測試劑來電咨詢