湖北一體化PD-L1抗體檢測(cè)試劑共同合作

    讓我們來大約回顧一下我們的免疫系統(tǒng)的一些特征對(duì)于免疫系統(tǒng)來說，比較重要的一點(diǎn)是如何去分辨是否為機(jī)體自身的細(xì)胞.雖然說這個(gè)概念是非常合理及簡(jiǎn)單，但是背后的機(jī)制想當(dāng)復(fù)雜.在這個(gè)理念中心主要的流程是由T細(xì)胞受體抗原(TCR)與其他抗原的識(shí)別及結(jié)合。而抗原主要是由抗原提呈細(xì)胞(APC)上的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)所提交的。有多種其他因素可以影響識(shí)別及結(jié)合的過程中是否能夠***T細(xì)胞。為了避免自身免疫的情況發(fā)生，有多種免疫檢查點(diǎn)通路可以在免疫反應(yīng)中夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的***，這種機(jī)制又叫做外周免疫耐受。在免疫檢查點(diǎn)通路當(dāng)中包含了兩大通路，PD-1通路及CTLA-4通路。CheckpointImmune免疫檢測(cè)點(diǎn)CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4,在初始T細(xì)胞活化的初期階段阻止?jié)撛诘淖陨矸磻?yīng)性T細(xì)胞，特別是在淋巴結(jié)中。PD-1:ProgrammedDeath1,在免疫應(yīng)答的后期階段主要在外周組織中調(diào)節(jié)先前活化的T細(xì)胞。PD-1是共刺激受體B7/CD28家族的成員。它通過結(jié)合其配體包括PD-L1和PD-L2調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。PD-1的結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖，干擾素-Y，腫l瘤壞死因子-α和IL-2的產(chǎn)生導(dǎo)致T細(xì)胞存活的降低?！具~杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)】一直以來致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)服務(wù)和伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化。湖北一體化PD-L1抗體檢測(cè)試劑共同合作

    L)1mAb:CurrentStatusandPerspective”的報(bào)告中提出了關(guān)于PD-(L)1抗體臨床開發(fā)的一些思考，包括：1）速度與質(zhì)量、價(jià)值的選擇；2）面對(duì)那么多的腫l瘤類型，如何選擇適應(yīng)癥；3）針對(duì)同一個(gè)腫l瘤類型，如何設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)；4）單藥或聯(lián)合治l療的選擇；5）是否要基于PD-L1的表達(dá)篩選病人（下圖）。圖片來源：楊建新博士報(bào)告演講中，楊建新博士分析了在中國(guó)開發(fā)Immuno-Oncology（IO）的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。他認(rèn)為，IO類藥物正改變著ai癥的管理范式，能夠?qū)Vf泛的ai癥類型發(fā)揮作用；未來，聯(lián)合療法將擴(kuò)大受益范圍，誘導(dǎo)更強(qiáng)、更持久的響應(yīng)。這些趨勢(shì)除了為ai癥患者帶來了巨大的好處，也為生物制藥公司提供了前所未有的商業(yè)機(jī)會(huì)。關(guān)于挑戰(zhàn)，他總結(jié)了3點(diǎn)，具體見下圖：圖片來源：楊建新博士報(bào)告小結(jié)圖片來源：恒瑞陶維康博士報(bào)告據(jù)研究咨詢機(jī)構(gòu)GlobalData預(yù)測(cè)，2019年，全球ai癥免疫療法的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到約140億美元；2024年，這一市場(chǎng)規(guī)模將擴(kuò)大至340億美元，其中免疫檢查點(diǎn)藥物占比*大（上圖）。目前，國(guó)內(nèi)外公司在PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。后進(jìn)入的企業(yè)或者準(zhǔn)備加入競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)如何尋找突破點(diǎn)，爭(zhēng)取在未來獲得更多的市場(chǎng)份額確實(shí)是需要思考的問題。上海標(biāo)準(zhǔn)PD-L1抗體檢測(cè)試劑口碑推薦方法簡(jiǎn)單易行，醫(yī)保覆蓋，適于臨床推廣。

    這些數(shù)據(jù)揭示了采用本發(fā)明的巖藻糖減少的和正常巖藻糖基化的單特異性和雙特異性抗體和/或采用在本發(fā)明的所述抗體的vh結(jié)構(gòu)域中具有不同cdr突變的巖藻糖減少的單特異性抗體可以實(shí)現(xiàn)靶向表達(dá)pd-l1的細(xì)胞。此外，為了就與腫l瘤細(xì)胞上表達(dá)的ta-muc1的結(jié)合來進(jìn)一步表征巖藻糖減少的抗體。通過流式細(xì)胞術(shù)分析了正常巖藻糖基化的和巖藻糖減少的雙特異性pm-pdl-gexh9d8和fuc-的結(jié)合特性。采用具有強(qiáng)ta-muc1表達(dá)但only很少或無pd-l1表達(dá)的乳腺ai細(xì)胞系z(mì)r-75-1測(cè)定ta-muc1結(jié)合。巖藻糖減少的和正常巖藻糖基化的雙特異性抗-pd-l1/ta-muc1higg1顯示了相當(dāng)?shù)呐cta-muc1的結(jié)合(圖3)。此外，進(jìn)一步顯示在結(jié)合pd-l1的scfv區(qū)的vh結(jié)構(gòu)域的cdr中具有不同突變、推薦地具有如(在vh結(jié)構(gòu)域的cdr1中在根據(jù)kabat編號(hào)的第26位具有甘氨酸至丙氨酸的突變和在根據(jù)kabat編號(hào)的第31位具有天冬氨酸至谷氨酸的突變)所示的氨基酸序列或具有如(在vh結(jié)構(gòu)域的cdr1中在根據(jù)kabat編號(hào)的第28位具有蘇氨酸至絲氨酸的突變)和72。

    PD-1/PD-L1抗體是*惹人注目、*有“錢途”的抗ai免疫療法之一。BMS的Opdivo“手握”黑色素瘤、非小細(xì)胞肺ai、腎細(xì)胞ai、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸ai以及膀胱ai六大適應(yīng)癥，2016年全年銷售額達(dá)。“老對(duì)手”默沙東的Keytruda現(xiàn)在也拿下了4個(gè)適應(yīng)癥，去年銷售額達(dá)。羅氏公司拿下非小細(xì)胞肺ai以及膀胱ai兩個(gè)適應(yīng)癥的PD-L1抗體Tecentriq去年銷售額累計(jì)。47個(gè)藥物今年1月，ResearchandMarkets發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告顯示，2016年P(guān)D-1和PD-L1抑制劑市場(chǎng)預(yù)計(jì)為，2017-2025年這一市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以。不斷增加的投資、強(qiáng)大的產(chǎn)品線、技術(shù)的進(jìn)步與創(chuàng)新、較高的ai癥發(fā)病率以及藥物安全性和有效性的提高是驅(qū)動(dòng)全球市場(chǎng)增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。同時(shí)，與多種其它療法的聯(lián)合也將顯z著驅(qū)動(dòng)PD-1和PD-L1抑制劑全球市場(chǎng)增長(zhǎng)。報(bào)告稱，PD-1和PD-L1抑制劑的產(chǎn)品線中包含了47個(gè)藥物，其中，PD-1抑制劑約占74%，剩余26%為PD-L1抑制劑。目前，該領(lǐng)域約有245個(gè)活躍的臨床研究。PD-1和PD-L1抑制劑全球市場(chǎng)中的關(guān)鍵“玩家”包括默沙東、BMS、AZ、輝瑞、羅氏、諾華、Regeneron、Ono制藥、默克。國(guó)內(nèi)玩家國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1領(lǐng)域的領(lǐng)x先“玩家”。邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)--伴隨診斷整體解決方案提供者,檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)全涵蓋.

    另外一種方式則是對(duì)腫l瘤部位進(jìn)行穿刺，檢測(cè)腫l瘤組織的淋巴細(xì)胞數(shù)量再來判斷。腫l瘤爆發(fā)性進(jìn)展腫l瘤爆發(fā)性進(jìn)展有些腫l瘤患者在使用了PD-1抗體之后腫l瘤出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展，還可能出現(xiàn)新病灶（爆發(fā)進(jìn)展：患者在兩個(gè)月之內(nèi)確定PD-1抗體治l療失敗，而且腫l瘤增大超過50%）。爆發(fā)性進(jìn)展可能跟某特定基因有關(guān)系某些特定的基因可能和腫l瘤爆發(fā)進(jìn)展有關(guān)系。而研究報(bào)道則指出MDM2擴(kuò)增和EGFR突變與爆發(fā)式進(jìn)展有密切的關(guān)系。Case1D:肺腺ai患者，在接受紫杉醇治l療后緩慢進(jìn)展?；颊咴谑褂肞embrolizumab治l療后，迅速出現(xiàn)嚴(yán)重乏力不適，立即復(fù)查Ct顯示肺轉(zhuǎn)移病灶快速增大（比原片增大135%）。研究人員分一共分析了155名腫l瘤患者接受免疫治l療的效果和基因檢測(cè)結(jié)果的關(guān)系，這些患者主要是惡黑（51名）和非小細(xì)胞肺ai（38名），患者使用的免疫治l療藥物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗體。經(jīng)過分析這些患者的基因檢測(cè)和PD-1療效的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因異常的患者使用PD-1抗體的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。不同腫l瘤發(fā)生MDM2擴(kuò)增的比例在1%-19%之間。邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)擁有豐富的伴隨診斷開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，高質(zhì)量的管理體系和高素質(zhì)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。湖北一體化PD-L1抗體檢測(cè)試劑共同合作

【邁杰轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)】開發(fā)的dMMR抗體檢測(cè)試劑,檢測(cè)費(fèi)用低,技術(shù)成熟,臨床易開展。湖北一體化PD-L1抗體檢測(cè)試劑共同合作

    后一種稱為“阿特珠單抗”的參照抗體可不具有或具有弱的結(jié)合fcγr的能力并且是非糖基化的。圖14中還證實(shí)了與正常巖藻糖基化的抗-pd-l1相比，由于巖藻糖減少的抗-pd-l1引起的t細(xì)胞活化增加。為了分析由于巖藻糖減少的抗-pd-l1引起的t細(xì)胞活化增加是否導(dǎo)致功能益處，收獲在pdl-gexh9d8、pdl-gexfuc-和阿特珠單抗存在或不存在的同種異體mlr中活化的t細(xì)胞。并隨后采用銪釋放分析測(cè)量它們的細(xì)胞毒性能力。事實(shí)上，巖藻糖減少的抗-pd-l1和抗-pd-l1/ta-muc1抗體可誘導(dǎo)增強(qiáng)的t細(xì)胞活化是令人驚奇的，這是因?yàn)樵谧钄鄀lisa(參見實(shí)施例2)、在pd-1/pd-l1阻斷生物分析(參見實(shí)施例7)和在il-2分泌(參見實(shí)施例8)中未觀察到糖基化變體之間的差異。采用不同供體的t細(xì)胞觀察到了由于巖藻糖減少的單特異性抗-pd-l1higg1和巖藻糖減少的雙特異性抗-pd-l1/ta-muc1higg1引起的t細(xì)胞活化增加，并且再次預(yù)期這是意想不到的效果。巖藻糖減少的單特異性抗-pd-l1和雙特異性抗-pd-l1/ta-muc1higg1可誘導(dǎo)增強(qiáng)的cd8t細(xì)胞活化這一發(fā)現(xiàn)是非常重要的，因?yàn)閏d8t細(xì)胞**了在抗腫l瘤應(yīng)答中起關(guān)鍵作用并具有直接殺傷ai細(xì)胞能力的細(xì)胞毒性t細(xì)胞。湖北一體化PD-L1抗體檢測(cè)試劑共同合作