載藥超聲微泡設(shè)計(jì)

將靶向成像方式與病變定向***相結(jié)合，可以確定與積極***反應(yīng)可能性有關(guān)的幾個(gè)生物學(xué)相關(guān)事實(shí)。特別令人感興趣的問(wèn)題是，目標(biāo)是否存在，藥物是否達(dá)到目標(biāo)，以及預(yù)期目標(biāo)是否真的是正在***的目標(biāo)。有多種有趣的生物過(guò)程適合應(yīng)用靶向超聲成像來(lái)監(jiān)測(cè)藥物遞送的療效。我們的研究小組描述了一種對(duì)比增強(qiáng)超聲技術(shù)，將破壞-補(bǔ)充超聲與亞諧波相位反轉(zhuǎn)成像相結(jié)合，以提高空間分辨率，并區(qū)分對(duì)比回波和非蘇回波。在非破壞性成像脈沖期間，聲音以指定頻率從換能器傳輸，而接收函數(shù)則被檢測(cè)到原頻率的次諧波頻率。次諧波振蕩是由超聲造影劑而不是周?chē)M織***產(chǎn)生的，導(dǎo)致血管內(nèi)造影劑產(chǎn)生大量的次諧波回聲，而周?chē)M織幾乎沒(méi)有信號(hào)。生成了血流速度和整體綜合強(qiáng)度的定量參數(shù)圖，并且與金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)相比，灌注測(cè)量更有利。該技術(shù)用于監(jiān)測(cè)用抗血管生成藥物***的實(shí)驗(yàn)性**的反應(yīng)，并確定對(duì)***的不同反應(yīng)水平。微泡表面的電荷和配體可以用來(lái)增加靶向的特異性。載藥超聲微泡設(shè)計(jì)

超聲微泡造影劑的外殼是有脂質(zhì)組成的，脂質(zhì)殼比其他類(lèi)型的殼（如聚合物）更不穩(wěn)定，但它們更容易形成并產(chǎn)生更有回聲的微泡。脂類(lèi)是一大類(lèi)化合物，由一個(gè)或多個(gè)碳?xì)浠衔锘蛱挤衔镦湽矁r(jià)連接到親水性頭基上，通常由甘油主鏈組成。脂質(zhì)殼比其他類(lèi)型的殼（如聚合物）更不穩(wěn)定，但它們更容易形成并產(chǎn)生更有回聲的微泡。脂質(zhì)自發(fā)地從可溶性聚集體（即膠束和囊泡）吸附到氣液界面，并自組裝成單層涂層。在納米尺度上，分子定向使得疏水尾部面向氣相，并通過(guò)疏水和分散力相互作用，這可以通過(guò)增加或減少鏈長(zhǎng)來(lái)調(diào)節(jié)。低于主相轉(zhuǎn)變溫度的脂質(zhì)形成高度凝聚的殼層。研究發(fā)現(xiàn)，增加鏈長(zhǎng)可以降低殼的表面張力，增加表面粘度，氣體滲透阻力和屈曲穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生更強(qiáng)健的微氣泡。**近的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了關(guān)于脂質(zhì)殼結(jié)構(gòu)的主流范式；現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到它是一個(gè)復(fù)雜的多相結(jié)構(gòu)。Kim等人的開(kāi)創(chuàng)性工作表明，脂質(zhì)殼由由缺陷（晶界）分隔的平面微疇（晶粒）組成，這影響了力學(xué)性能。Borden等人的研究還表明，晶界區(qū)域是一個(gè)**的、更不穩(wěn)定的相，富含某些單層成分，如脂聚合物，而微疇主要由卵磷脂組成。這兩種相都是穩(wěn)定微泡所必需的。天津超聲微泡顯影超聲微泡的殼體類(lèi)型的變化會(huì)影響所產(chǎn)生氣泡的厚度、剛度和耐久性。

超聲微泡作為納米醫(yī)學(xué)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷和***方面具有多方面的優(yōu)勢(shì)，目前，超聲微泡已發(fā)展為多模態(tài)造影劑、光熱劑和***劑。市面上有各種商用mb造影劑，如Levovist、Definity、option、Sonazoid和Sonovue，具有不同的特性、成分和尺寸變化，范圍在1-8μm。例如，Levovist(基于空氣填充的半乳糖/棕櫚酸mb)可以通過(guò)減少噪聲信號(hào)來(lái)改善超聲成像，而SonoVue(基于六氟化硫填充的脂質(zhì)mb)在外周血中高度穩(wěn)定。在臨床前和臨床階段的診斷中，超聲微泡作為造影劑與成像儀器相結(jié)合，輔助疾病的可視化和表征。這種成像過(guò)程被稱(chēng)為分子成像(MI)，因?yàn)樗梢栽趧?dòng)物和人類(lèi)的分子和細(xì)胞水平上進(jìn)行觀(guān)察。由于MI的非侵入性，它的應(yīng)用具有附加價(jià)值，它為組織表型的檢測(cè)和評(píng)估以及早期疾病提供了實(shí)時(shí)可視化。更重要的是，MI還可用于分析細(xì)胞相互作用和監(jiān)測(cè)***遞送情況。為了獲得有利的結(jié)果，MI需要兩個(gè)組成部分，即成像儀器和納米藥物。理想情況下，使用的儀器必須是非侵入性的，并且具有高分辨率和靈敏度的能力，可以檢測(cè)和監(jiān)測(cè)成像劑。

將配體附著在微泡表面的基本方法有兩種：要么通過(guò)直接共價(jià)鍵，要么通過(guò)生物素-親和素連接。生物素-親和素連接是一種直接的技術(shù)，其中生物素化的配體通過(guò)親和素橋連接到生物素化的微泡上。盡管生物素-親和素連鎖在概念驗(yàn)證和臨床前靶向研究中很有用，但免疫原性使其無(wú)法轉(zhuǎn)化為人類(lèi)。共價(jià)連接是更可取的和可以在創(chuàng)建微泡殼之前或之后進(jìn)行。偶聯(lián)到預(yù)形成的微泡上的策略包括通過(guò)碳二亞胺和n-羥基磺基琥珀酰亞胺將配體的氨基與微泡殼上的羧基結(jié)合，或者可選地將配體上的巰基與微泡殼上的馬來(lái)酰亞胺結(jié)合。關(guān)于偶聯(lián)化學(xué)的更多細(xì)節(jié)可以在A(yíng).L.Klibanov**近的一篇綜述中找到。對(duì)于脂質(zhì)包被的藥物，使用預(yù)形成的配體-脂聚合物的優(yōu)點(diǎn)是，在臨床環(huán)境中，從微泡產(chǎn)生到給藥到患者體內(nèi)所需的步驟更少。然而，通過(guò)后期連鎖，通過(guò)對(duì)預(yù)形成的微泡進(jìn)行一系列修飾，可以更有效地利用配體。如果這些氣泡要在患者體內(nèi)給藥后與特定受體結(jié)合，就必須將靶向配體附著到微泡殼上。

納米微泡的直徑通常在150-500納米之間，是***藥物分布的誘人場(chǎng)景，并且與微泡相比，已證明可以改善**聚集和保留。近年來(lái)，納米微泡表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，這增加了它們?cè)诟鞣N生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的應(yīng)用。納米微泡提供超聲影像的對(duì)比度增強(qiáng)，因此具有***的診斷應(yīng)用潛力。此外，它們也被用于藥物、核酸和氣體的傳輸。納米微泡可以被認(rèn)為是另一種提高體內(nèi)運(yùn)送效率的US敏感納米載體。納米微泡它們可以通過(guò)增加的滯留和滲透性效應(yīng)在**組織內(nèi)積累，可以通過(guò)靶向，也可以通過(guò)在其表面附著抗體。與US聯(lián)合使用時(shí)，納米微泡可用于改善藥物在靶組織中的選擇性分布。它們可用于US誘導(dǎo)的聲納穿孔，作為***性空化核，誘導(dǎo)細(xì)胞膜形成暫時(shí)性的孔，以改變細(xì)胞的通透性。因此，納米微泡可以與藥物一起使用，或者藥物可以并入納米微泡殼內(nèi)，作為US介導(dǎo)的貨物來(lái)促進(jìn)產(chǎn)品在細(xì)胞內(nèi)的攝取。載藥超聲微泡造影劑的設(shè)計(jì)之一是使藥物由于細(xì)胞內(nèi)pH值的變化或外部光或聲音的刺激而釋放。供應(yīng)超聲微泡靶向肽

功率多普勒成像涉及一系列超聲脈沖的傳輸和接收，其中脈沖之間的散射體運(yùn)動(dòng)用于檢測(cè)血流。載藥超聲微泡設(shè)計(jì)

微泡表面選擇合適的偶聯(lián)化學(xué)和修飾順序取決于配體的類(lèi)型。一個(gè)重要的考慮因素是配體的大小及其對(duì)生物利用度的影響。小的親水分子，如代謝物和肽，可以直接偶聯(lián)到聚合物間隔物上，而不會(huì)***影響聚合物動(dòng)力學(xué)。相比之下，大的蛋白質(zhì)配體，如抗體，由于剪切應(yīng)力和涉及微泡分散的有機(jī)溶劑，容易變性。因此，抗體（~120 kDa）通常通過(guò)生物素-親和素連接連接到預(yù)形成的微泡表面。所得到的復(fù)合物更像一個(gè)剛性支架，而不是一個(gè)自由的聚合物鏈（50），配體與聚合物刷（~5 kDa）被大塊的親和素分子（~60 kDa）很好地分離。載藥超聲微泡設(shè)計(jì)