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    MMR）突變而易患結直腸ai和其他惡性liu的一種常染色體顯性遺傳性疾病，占結直腸ai的2%~5%。該綜合征曾被命名為遺傳性非腺瘤性結直腸ai（HNPCC），后因該命忽略了腸外liu的高發(fā)率而棄用。已知MLH1、MSH2、MSH6和PMS2這四種MMR基因與林奇綜合征的發(fā)生密切相關。大多數林奇綜合征家（85%~90%）檢測到的是MLH1和MSH2突變，剩余的10%~15%的家族存在MSH6的突變，少數存在PMS2的突變[7]。同時，已有研究表明：絕大多數林奇綜合征都具有高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的現象[8]。林奇綜合征發(fā)病年齡較早，平均年齡為45歲，明顯低于正常人群發(fā)生結直腸ai的平均年齡（60歲）。林奇綜合征患者的結腸ai好發(fā)于近端結腸，70%～85%的liu位于結腸脾區(qū)附近。這些liu具有特異的組織病理學特征，比如髓樣生長的ai、粘液腺ai或liu區(qū)過多的淋巴細胞浸潤。林奇綜合征患者在其一生中易發(fā)生多處原發(fā)liu，據統(tǒng)計有54%～61%的林奇綜合征患者會發(fā)生第二種原發(fā)liu，更有甚者，部分患者會發(fā)生三種或更多的原發(fā)liu[7]。這些liu包括有子宮內膜ai、胃ai、卵巢ai、尿路liu、肝膽liu、胰腺ai等。因此，當確診的林奇綜合征患者在發(fā)現***處結直腸ai時就會被建議進行更大的結腸次全切除術或全切術。邁杰轉化醫(yī)學分子平臺可以基于成熟的qPCR技術定量檢測外源載體拷貝數，應用于藥物分布實驗如CAR-T等。福建提供dMMR抗體檢測試劑口碑推薦

    當liu細胞出現一種或幾種錯配修復蛋白核表達的丟失，則提示liu為MSI-H。MLH1和MSH2作為錯配修復復合體的共用亞單位，在發(fā)生功能缺陷時常同時伴有其同源錯配修復蛋白的表達缺失。另外，如前所述，部分Lynch綜合征是由于EpCAM基因胚系突變導致下游MSH2基因功能缺陷所致。Musulen等發(fā)現，在MSH2表達缺失的liu中檢測出EpCAM蛋白缺失，與EpCAM基因突變的吻合率達100％，所以推薦將EpCAM免疫組織化學檢測加入到Lynch綜合征的篩查流程中。日常工作中用于鑒別肺腺ai與惡性間皮瘤的抗體Ber-EP4即是檢測EpCAM的常用克隆之一。免疫組織化學檢查錯配修復蛋白表達缺失的作用如下：(1)提示哪個錯配修復基因發(fā)生了功能缺失(表1)；(2)與MLH1啟動子甲基化檢測和／或BRAFV600E突變檢測結合，區(qū)分散發(fā)性MSI-H結直腸ai和可疑Lynch綜合征患者；(3)與EpCAM免疫組織化學檢查結合，為后續(xù)的Lynch綜合征遺傳學突變檢測提示方向。目前，4種主要的錯配修復蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均已有穩(wěn)定的商品化抗體，但受組織固定、染色條件、抗體克隆號不同等因素的影響，可能會出現假陽性或假陰性結果。在判讀免疫組織化學染色結果時應注意：(1)內對照是否陽性；(2)著色部位是否為細胞核；。廣東定制dMMR抗體檢測試劑鄭重承諾MLH1抗體試劑 蘇蘇械備20180519號.

MSI和dMMR檢測的臨床應用

?實體瘤免疫(PD-1和CTLA-4)患者的選擇

?2017年5月23日，美國FDA批準了默克公司的Keytruda（pembrolizumab）應用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體liu患者

?2017年8月1日，FDA批準百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）可應用于***氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康***后疾病進展的MSI-H或dMMR的轉移性結直腸liu患者

?MSI和dMMR的傳統(tǒng)臨床應用

?用于結直腸liu和子宮內膜liu患者林奇綜合征（HNPCC）的篩查（98%美國臨床實驗室）

?用于結直腸liu患者的預后指標，MSI-H患者預后較好（美國臨床實驗室占48%）

?作為結直腸liu患者輔助化療(5-FU和Irinotecan)的用藥指導

dMMR 是 MMR 表達缺失，pMMR 是 MMR 表達正常。dMMR 表現為高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）， pMMR 表現為低頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（MS-S）。 目前，*常用的篩查結直腸ai MMR 表達有無缺失的方法有 2 種：免疫組化檢測 MMR 相關蛋白的表達，以及 PCR 檢測多個微衛(wèi)星位點以判斷有否存在 MSI。

下面重點來了： 免疫組化：有缺失，dMMR；無缺失，pMMR 免疫組化主要檢測ai組織中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達： 

1. 若結果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為  dMMR； 

2. 若顯示無蛋白缺失，則判度為 pMMR。 所以回到上面的病例： MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 蛋白均未缺失，應判讀為 pMMR，可以用單藥 5-Fu 進行輔助化療。 PCR 檢測：≥40%，MSI-H；<40%，MSI-L/MS-S MSI 的分類是基于不同單核或雙核苷酸重復序列的改變（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250，即 Bethesda 標準微衛(wèi)星位點）。 邁杰轉化醫(yī)學--伴隨診斷整體解決方案提供者,檢測技術平臺全涵蓋.

    具有上述形態(tài)特點的liu也*有23％為MSI-H。TIL對判斷l(xiāng)iuMSI狀態(tài)較其他形態(tài)指標相對特異，但在HE切片上識別TIL有一定困難，文獻報道采用CD3免疫組織化學染色輔助，以每高倍視野(HPF)8個CD3TIL為臨界值，其特異性和靈敏性分別為75％和67％。三、MSI檢測的主要方法在經濟和有效的輔助檢測手段缺乏的年代，形態(tài)學指標也許對篩選MSI-H結直腸ai及Lynch綜合征患者有很好的提示作用，但無論從特異性、敏感性還是證據的直接性、客觀性方面，形態(tài)學指標都與分子檢測指標存在差距。在越來越重視客觀證據的現代醫(yī)療實踐中，輔助檢測手段被越來越多地應用到MSI-H結直腸ai的篩查中。如前所述，MSI是MSI結直腸ai的分子特征，錯配修復基因功能缺陷是MSI結直腸ai發(fā)生的分子基礎，因此檢測liu的MSI狀態(tài)和／或錯配修復缺失狀態(tài)是診斷MSI結直腸ai**直接的依據。1．免疫組織化學檢測錯配修復蛋白：一種或多種錯配修復蛋白的功能缺失可引起MSI-H，因此，檢測錯配修復蛋白缺失情況可間接反應liu的MSI狀態(tài)。錯配修復蛋白在正常腸腺上皮細胞，特別是腺體基底部細胞以及淋巴細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞等間質細胞的胞核中均有表達，可作為內對照。邁杰轉化醫(yī)學擁有豐富的伴隨診斷開發(fā)經驗，高質量的管理體系和高素質的研發(fā)團隊。廣東專業(yè)dMMR抗體檢測試劑來電咨詢

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    微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。四、PIK3CA/PIK3CB磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是PI3K/AKT信號通路中的關鍵分子，PIK3CA/PIK3CB為PI3K的亞單位，研究表明其表達異常導致PI3K/AKT細胞信號通路的異常，在結直腸ai的發(fā)***展中有重要的作用，其還與MDR1、MRP1介導的多藥耐藥存在密切聯系。1.預測西妥昔單抗療效有多項臨床回顧性研究證明PIK3CA基因突變狀態(tài)與西妥昔單抗的療效密切相關，PIK3CA基因突變的患者，西妥昔單抗療效低，反之療效高，但PI3KCA在西妥昔單抗靶向***大腸ai中的具體調控機制尚不清楚。2.評估預后2014年KishikiT等發(fā)現在KRAS野生型的結直腸ai患者中，攜帶PIK3CA突變的患者疾病控制率較低，PFS較野生型患者短（HR：；95%CI：；P＜），OS也較野生型短（HR：；95%CI：；P＜）。另外一項發(fā)表在JCancerResClinOncol對839名接受抗EGFR***的mCRC病人的Meta分析研究發(fā)現，攜帶PIK3CA突變的患者PFS更短。因此PIK3CA與大腸ai發(fā)***展及多藥耐藥性具有密切關系，其高表達不*會導致傳統(tǒng)化療耐藥，并且與EGFR靶向***密切相關。其高表但仍有許多難題有待克服，特別是針對PIK3CA、PIK3CB突變、耐藥等機制的研究。福建提供dMMR抗體檢測試劑口碑推薦