河北藥物合成研究中心

藥物合成的基本特點(diǎn)主要表現(xiàn)在有機(jī)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化、目標(biāo)分子骨架的構(gòu)建以及選擇性控制方法的應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥物合成技術(shù)已經(jīng)超越了單純的化學(xué)合成反應(yīng)。藥物合成反應(yīng)可根據(jù)官能團(tuán)的變化規(guī)律進(jìn)行分類(lèi)，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)將某些原子或原子團(tuán)引入有機(jī)化合物分子中。根據(jù)引入的原子或基團(tuán)的不同，藥物合成反應(yīng)可以分為鹵代反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、重排反應(yīng)等不同類(lèi)型。這種分類(lèi)方法不只能夠具體反映出物質(zhì)之間官能團(tuán)轉(zhuǎn)化所采用的方法、試劑和條件等具體內(nèi)容，而且對(duì)于制定新的合成路線以實(shí)現(xiàn)每個(gè)藥物合成反應(yīng)的具體條件，提供了系統(tǒng)的總結(jié)。研究院圍繞“分析檢測(cè)—研究開(kāi)發(fā)—中試優(yōu)化—臨床研究—報(bào)審注冊(cè)—OEM”的藥物創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)與服務(wù)鏈。河北藥物合成研究中心

區(qū)域選擇性是指試劑對(duì)作用物（也可稱(chēng)為底物）分子中不同位置進(jìn)行有選擇性的反應(yīng)，從而生成不同的產(chǎn)物。例如，羰基化合物中的兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子位置上的選擇性反應(yīng)，或者α，β不飽和體系中的1,2-加成反應(yīng)和1,4-加成反應(yīng)等。以乙酰乙酸乙酯分子為例，其中的羰基有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，其中一個(gè)碳原子連接有吸電子基團(tuán)（如酯基），使得該位置的亞甲基更加活化。在堿的作用下，發(fā)生特定的反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了區(qū)域選擇性的目標(biāo)。立體選擇性指的是在給定條件下，生成的產(chǎn)物為之一的立體異構(gòu)體或者某種特定立體異構(gòu)體為主。在立體反應(yīng)中，通常會(huì)產(chǎn)生兩種以上的異構(gòu)體，而不同的異構(gòu)體具有不同的藥理活性。因此，如何控制產(chǎn)物的立體構(gòu)型是藥物合成中需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。為此，需要采用特殊的方法和試劑，盡可能提高單一立體異構(gòu)體產(chǎn)物的比例。福建化學(xué)藥物合成研究單位研究院以建設(shè)“符合國(guó)際規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)的第三方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和醫(yī)藥科技成果專(zhuān)業(yè)化平臺(tái)”為目標(biāo)。

若研究結(jié)果表明新建方法與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載方法相比未呈現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，則需考慮到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是多家單位長(zhǎng)時(shí)間驗(yàn)證得出的，建議仍使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載方法。然而，若只改變限度而不改變檢測(cè)方法，則改變限度應(yīng)對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量有益，否則需提供充分支持性資料。若檢測(cè)方法發(fā)生改變而限度相應(yīng)改變，則需要進(jìn)行詳細(xì)研究以證明限度改變不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制。一般而言，研制產(chǎn)品擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不能低于已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。在穩(wěn)定性研究方面，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種與新藥一致，遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的一般要求。

常用的烴化劑特點(diǎn)各不相同。烴化反應(yīng)的難易程度與被烴化物的親水性、烴化劑的結(jié)構(gòu)以及離去基團(tuán)的性質(zhì)有關(guān)。有多種烴化劑可供選擇，合成時(shí)應(yīng)根據(jù)反應(yīng)難易程度、制備復(fù)雜度、成本、毒性和副反應(yīng)等綜合考慮。同時(shí)，需考慮適宜的溶劑和催化劑。鹵代烴是藥物和中間體合成中應(yīng)用大量的一類(lèi)烴化劑。鹵代烴的結(jié)構(gòu)對(duì)烴化反應(yīng)具有一定的影響。當(dāng)鹵代烴中的烴基相同時(shí)，不同鹵素對(duì)C-X鍵的影響不同。隨著鹵原子的原子半徑的增大，所成鍵的極化度也越大，反應(yīng)速度也越快。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于大多數(shù)藥物配方來(lái)說(shuō)，不同的轉(zhuǎn)速下會(huì)呈現(xiàn)不同的釋放行為，如蝕刻藥物，轉(zhuǎn)速愈大藥物釋放愈快，因此應(yīng)該測(cè)試制劑在不同的轉(zhuǎn)速下的釋放行為。然而，過(guò)高的轉(zhuǎn)速可能會(huì)削弱對(duì)不同藥物釋放行為的區(qū)分能力，因此不建議使用過(guò)高的轉(zhuǎn)速。如果必須使用，必須進(jìn)行充分的驗(yàn)證，以證明該轉(zhuǎn)速下能夠區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量。在選取樣品測(cè)試點(diǎn)時(shí)，通常應(yīng)選取充足的取樣測(cè)試點(diǎn)，以便繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線和平臺(tái)階段）。前期取樣點(diǎn)應(yīng)該設(shè)置間隔時(shí)間比較短，后期取樣點(diǎn)的間隔時(shí)間可以相對(duì)延長(zhǎng)，直至藥物釋放量達(dá)到90％以上或進(jìn)入平臺(tái)期。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當(dāng)?shù)氐漠a(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、企業(yè)資源、山東大學(xué)等高校資源。福建化學(xué)藥物合成研究單位

研究院致力于化學(xué)合成原料藥、中間體、標(biāo)準(zhǔn)品、雜質(zhì)以及藥物等內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與技術(shù)服務(wù)！河北藥物合成研究中心

藥物釋放模型研究：通過(guò)藥物釋放模型研究，可以在一定程度上量化藥物釋放的特性。建議采用適宜的模型進(jìn)行模型擬合（如零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、Higuchi模型等）。同時(shí)，結(jié)合制劑工藝研究中使用的控制釋放方法和所使用輔料的特性等信息，探討藥物釋放機(jī)制。考慮到生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，需要研究藥物的釋放一致性和均勻性，對(duì)同一批次的制劑釋放行為以及連續(xù)三批制劑的釋放行為進(jìn)行考察，每批制劑至少選擇6個(gè)測(cè)試樣品。在研究過(guò)程中，應(yīng)該選取足夠多的樣本記錄和計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單一數(shù)值、平均數(shù)值及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于早期釋放時(shí)間點(diǎn)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過(guò)20％，后續(xù)釋放時(shí)間點(diǎn)一般不應(yīng)超過(guò)10％。河北藥物合成研究中心