淄博基因毒性雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院是由淄博高新區(qū)管委會(huì)聯(lián)合山東大學(xué)和當(dāng)?shù)厮幤蠊餐ㄔO(shè)的政產(chǎn)學(xué)研用緊密結(jié)合的藥物與健康產(chǎn)品技術(shù)創(chuàng)新研發(fā)和專業(yè)化孵化服務(wù)平臺(tái)，成立于2012年12月。在外部審計(jì)方面，2018年，通過NMPA仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)核查；2019-2020年，先后協(xié)助客戶完成美國FDA項(xiàng)目申報(bào)注冊(cè)3個(gè)；通過新華-百利高、華潤(rùn)雙鶴、東誠藥業(yè)、紅日藥業(yè)、陜西萬榮、迪沙藥業(yè)等60余家企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)核查。研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì)，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上；承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、山東省科技發(fā)展計(jì)劃等省部級(jí)以上項(xiàng)目35項(xiàng)，到位經(jīng)費(fèi)7400余萬元；合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院承擔(dān)國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、山東省科技發(fā)展計(jì)劃等省部級(jí)以上項(xiàng)目35項(xiàng)。淄博基因毒性雜質(zhì)研究

中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）**組對(duì)山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)復(fù)評(píng)審。本次評(píng)審組由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、中國食品藥品檢定研究院、濱州醫(yī)學(xué)院的三位**組成。評(píng)審組通過現(xiàn)場(chǎng)查驗(yàn)、資料審核、人員談話、指定樣品測(cè)試、現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)評(píng)等方式，分別對(duì)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)、管理文件與相關(guān)記錄、管理和技術(shù)人員、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)技術(shù)能力以及涉及到的文件編制、記錄填寫、客戶服務(wù)、糾正預(yù)防、內(nèi)審和管理評(píng)審、環(huán)境設(shè)施、儀器設(shè)備配置、樣品管理、流程設(shè)計(jì)、結(jié)果報(bào)告等方面進(jìn)行了細(xì)致審核，并對(duì)復(fù)評(píng)審要求的檢測(cè)項(xiàng)目和出具的檢測(cè)報(bào)告做了考核。上海丙二醇雜質(zhì)研究方案研究院功能實(shí)驗(yàn)室占地面積1.2萬㎡，分為技術(shù)研發(fā)與中試研究?jī)纱蟀鍓K，共設(shè)有15個(gè)功能單元(在建3個(gè))。

其分子中存在大量的氨基、羥基、羧基，導(dǎo)致分子親水性強(qiáng)、雜質(zhì)極性相似，給質(zhì)量研究增加了不少難度。組成人體蛋白質(zhì)的20種氨基酸，除了甘氨酸以外，都有手性碳，這也使有關(guān)物質(zhì)的方法開發(fā)難度較大提高，有關(guān)物質(zhì)往往是一個(gè)檢測(cè)方法無法滿足將所有雜質(zhì)分離的，多肽類藥物的質(zhì)量研究相對(duì)于化藥來說難度要大得多。以下對(duì)多肽類藥物質(zhì)量研究幾個(gè)需要關(guān)注的問題做一下探討：1.有關(guān)物質(zhì)：雜質(zhì)盡可能備全，因?yàn)橐环N多肽雜質(zhì)個(gè)數(shù)往往要幾十個(gè)、上百個(gè)甚至更多，所以盡可能在方法驗(yàn)證前將雜質(zhì)確定備全，否則增加雜質(zhì)進(jìn)行二次驗(yàn)證不是一個(gè)明智的選擇。

生物醫(yī)藥研究院設(shè)有粉碎提取、濃縮純化、分離與合成室、儀器分離、分析檢測(cè)等五個(gè)功能區(qū)域，擁有各類儀器設(shè)備60余臺(tái)（套），可開展中藥和天然藥物有效成分的提取工藝研究、有效成分的分離和純化、有效化學(xué)部位的制備、活性天然產(chǎn)物的合成和結(jié)構(gòu)修飾等工作。主要技術(shù)服務(wù)：中藥新藥開發(fā)，基于院內(nèi)制劑的中藥創(chuàng)新藥開發(fā)；基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的中藥經(jīng)典名方開發(fā)；天然藥物開發(fā)；中藥二次開發(fā)，中藥工藝改進(jìn)；中藥標(biāo)準(zhǔn)提高；中藥藥理毒理評(píng)價(jià)；中藥循證醫(yī)學(xué)研究；中藥活性成分篩選及分離純化。研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況，應(yīng)分析降解產(chǎn)生的條件，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、配方、貯存條件等，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加，溫度升高也會(huì)導(dǎo)致NDMA的含量增加。在此種情況下，應(yīng)進(jìn)一步研究并確認(rèn)NDMA雜質(zhì)的含量在藥品有效期內(nèi)仍低于安全限度。對(duì)于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。限度控制藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICHM7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析、寡糖的合成等研究工作。淄博制劑雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院本著“開放、聯(lián)合、競(jìng)爭(zhēng)”的原則，與各高校、科研機(jī)構(gòu)、大型藥企開展密切交流。淄博基因毒性雜質(zhì)研究

研究院以產(chǎn)業(yè)鏈為導(dǎo)向建立了從分析研發(fā)到中試、注冊(cè)報(bào)批的臨床前藥物研究平臺(tái)體系，共包括15個(gè)單元技術(shù)平臺(tái)與中心，儀器設(shè)備資產(chǎn)總值超1.1億元，擁有市級(jí)基因毒性雜質(zhì)研究工程實(shí)驗(yàn)室、市級(jí)醫(yī)(藥)用材料相容性研究實(shí)驗(yàn)室、國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、糖藥物質(zhì)量研究評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等，可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術(shù)服務(wù)。致力于打造“面向魯中、服務(wù)山東、輻射全國”的區(qū)域性醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與資源共享中心，每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全覆蓋)，并培育了則正醫(yī)藥、五源本草、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè)。淄博基因毒性雜質(zhì)研究