杭州脂質(zhì)體載藥研發(fā)

脂質(zhì)體靶向遞送中甘露糖配體修飾由于在巨噬細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了甘露糖受體，因此甘露糖已被用于修飾陽離子脂質(zhì)體以供巨噬細(xì)胞遞送。為了抑制由活化的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，將甘露糖基化陽離子脂質(zhì)體與雙鏈寡核苷酸NFkB誘餌絡(luò)合。甘露糖陽離子脂質(zhì)體/NFkB誘餌復(fù)合物有效誘導(dǎo)NFkB活化并抑制腫瘤壞死因子-a的產(chǎn)生。在另一項研究中，巨噬細(xì)胞靶向NFkB誘餌裝載在甘露糖基化陽離子脂質(zhì)體中，用于預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥。氣管內(nèi)給藥后，甘露糖標(biāo)記的陽離子脂質(zhì)體/NFkB誘餌復(fù)合物***下調(diào)NFkB的表達(dá)，減少腫瘤壞死因子-a和白細(xì)胞介素-1b的釋放。研究人員研究了茴香酰胺修飾的陽離子脂質(zhì)體將寡核苷酸靶向遞送至表達(dá)sigma受體的細(xì)胞的能力。剪接開關(guān)寡核苷酸(SSOs)是一種單鏈寡核苷酸，可與剪接位點或剪接增強(qiáng)子結(jié)合，阻斷內(nèi)源性剪接機(jī)制的通路，并產(chǎn)生成熟mRNA的替代版本。在肺轉(zhuǎn)移小鼠模型中，全身給藥裝載Bcl-xSSO的茴香胺修飾陽離子脂質(zhì)體可降低**生長。脂質(zhì)體質(zhì)量控制主要包括原材料質(zhì)量控制、制備工藝參數(shù)控制產(chǎn)品特性測試、微生物污染控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等。杭州脂質(zhì)體載藥研發(fā)

固體脂質(zhì)納米顆粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體雖然脂質(zhì)體作為藥物載體是有用的，但它們需要使用有機(jī)溶劑的復(fù)雜生產(chǎn)方法，在包裹藥物方面表現(xiàn)出低效率，并且難以大規(guī)模執(zhí)行。固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)的開發(fā)是為了解決這些缺點。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體由液晶脂質(zhì)雙層組成，而SLN由固體脂質(zhì)組成，和NLC由固體和液晶脂質(zhì)混合物組成。SLN和NLC的粒徑在40~1000nm之間。SLN和NLC表現(xiàn)出增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性，解決了脂質(zhì)體基礎(chǔ)配方的主要限制之一。SLN和NLC還具有更高的裝載能力和更高的生物利用度，不需要使用有機(jī)溶劑就可以大規(guī)模生產(chǎn)，并且比其他LNPs更穩(wěn)定。此外，分子在固體狀態(tài)下遷移率的降低使得SLN和NLC能夠更精確地控制其藥物有效載荷的釋放。然而，在長期儲存中，SLN的結(jié)晶可以將摻入的藥物排出到周圍介質(zhì)中杭州脂質(zhì)體載藥研發(fā)陽離子脂質(zhì)體遞送化藥和核酸的優(yōu)勢。

基于堿性氨基酸的陽離子脂質(zhì)體已被研究其增強(qiáng)血清中陽離子脂質(zhì)體穩(wěn)定性的潛力。對賴氨酸化膽固醇、組氨酸化膽固醇和精氨酸化膽固醇進(jìn)行了檢測， 賴氨酸化膽固醇和精氨酸化膽固醇脂基陽離子脂質(zhì)體在含血清培養(yǎng)基中表現(xiàn)出  更有效的轉(zhuǎn)染質(zhì)粒DNA。精胺與膽固醇或長鏈碳?xì)浠衔锏呐悸?lián)物已配制成脂質(zhì)體。 將精氨酸標(biāo)記的陽離子脂質(zhì)和DOPE(1:1比例)與EGFP編碼質(zhì)粒DNA或RNA復(fù)配，電脈沖注入未成熟樹突狀細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞前祖細(xì)胞。將核酸脈沖樹突狀細(xì)胞靜脈注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞因子，提示陽離子脂質(zhì)體  可用于生成核酸脈沖樹突狀抗**疫苗。

陽離子脂質(zhì)體的遞送的優(yōu)勢各種基于核酸的分子已被研究作為下一代***藥物，包括質(zhì)DNA，反義寡脫氧核苷酸(as-odn)，小干擾RNA(siRNA)和微RNA(miRNA)。這些分子共享各種物理化學(xué)性質(zhì)，比化學(xué)藥物更大，并且攜帶高度負(fù)電荷，限制了它們的細(xì)胞遞送。因此，核酸療法要想取得成功，就必須在識別合適的靶蛋白的同時，開發(fā)新的遞送系統(tǒng)。質(zhì)粒DNA是**早被認(rèn)為用于***目的的核酸之一，長期以來一直在基因***的背景下進(jìn)行研究。在此背景下，研究人員已經(jīng)將重點放在病毒載體上，它可以賦予高轉(zhuǎn)染效率和基因表達(dá)的連續(xù)調(diào)節(jié)。然而，Gelsinger在使用腺病毒載體的臨床試驗中不幸死亡，讓人們意識到病毒材料可能并非完全安全。此外，病毒載體作為候選藥物有幾個缺點，例如需要為每個靶分子設(shè)計載體的不便，以及缺乏關(guān)于細(xì)胞表達(dá)劑量依賴性的知識。?油磷脂(GP)、鞘磷脂(SM)和膽固醇(Chol)是市場上脂質(zhì)體產(chǎn)品中使?的基本成分。

因此，可以實現(xiàn)靶向和長 循環(huán)的雙重好處。 免疫脂質(zhì)體是利用抗體或其片段與脂質(zhì)體之間的各種類型的連鎖來制備的。根據(jù)制備方法的不同， 可以在脂質(zhì)上進(jìn)行連接， 然 后脂質(zhì)可用于制造脂質(zhì)體或可以在脂質(zhì)體上進(jìn)行連接。 常用的鍵合類型是抗體和脂質(zhì)體之間的共價和非共價偶聯(lián)。在共價偶聯(lián)中， 氨基(酰胺鍵形成)或巰基(馬來酰亞胺反應(yīng)) 是偶聯(lián)過程的主要活性位點。然而， 在非共價偶聯(lián)中， 用生物素修飾的脂質(zhì)體制備脂質(zhì)體， 靶向蛋白分子附著在脂質(zhì)體上。增加循環(huán)半衰期， 靶向特異性和**小化藥物損失和降解是免疫脂質(zhì)體的主要優(yōu)點。 除了有前景   的應(yīng)用之外， 免疫脂質(zhì)體還有一個主要缺點， 即由于反復(fù)注射， 可以觀察到免疫原性和循環(huán)***率的增加。小于80納米的免疫脂質(zhì)體(作為有效遞送的要求)可能會從腫瘤部位迅速消除。脂質(zhì)體制備方法：二次乳化法。河北廣州脂質(zhì)體載藥

含有DOTAP、膽固醇和DSPC-PEG2000的陽離子脂質(zhì)體可以遞送microRNA 。杭州脂質(zhì)體載藥研發(fā)

脂質(zhì)體的緩釋作用***藥物可通過脂質(zhì)體的包封，以緩釋方式進(jìn)入體循環(huán)。DepoCyt®由阿糖胞苷組成，是1999年進(jìn)入市場的***個緩釋注射產(chǎn)品。DepoFoam?是SkyePharma在DepoCyt®that中應(yīng)用的一種緩釋注射技術(shù)，用于***淋巴瘤，即淋巴瘤性腦膜炎。雖然阿糖胞苷可用于控制這類淋巴瘤，但由于其血漿半衰期短，約為20分鐘，因此需要頻繁地進(jìn)行脊柱注射，這給患者帶來了不依從性、痛苦和高昂的***費用。相反，使用DepoCyt®可以將注射頻率降低到每2nd周一次，DepoCyt®是由包裹在球形顆粒的非同心內(nèi)部水腔內(nèi)的藥物組成的。分隔內(nèi)部腔室的雙層脂質(zhì)膜由天然存在的脂質(zhì)的合成類似物組成。與未包裹的阿糖胞苷相比，DepoCyt®通過鞘內(nèi)給藥比較大化了細(xì)胞周期s期特異性細(xì)胞毒***物的***潛力。此外，由于阿糖胞苷延長CSFt1/2時間，可減少給藥頻率。杭州脂質(zhì)體載藥研發(fā)