肝臟靶向超聲微泡試劑

隨著微泡造影劑的加入超聲對***大小的血管和非常低的流速變得敏感，同時(shí)保持了傳統(tǒng)b型成像檢測形態(tài)信息的能力。由于它們具有高度可壓縮性并導(dǎo)致超聲的強(qiáng)散射，因此微泡在超聲圖像上顯得非常明亮。當(dāng)失音時(shí)，這些介質(zhì)的膨脹和收縮導(dǎo)致非線性信號的產(chǎn)生。功率多普勒成像涉及一系列超聲脈沖的傳輸和接收，其中脈沖之間的散射體運(yùn)動(dòng)用于檢測血流。功率多普勒與超聲造影劑相結(jié)合可提高小血管的檢出率。在人類乳腺腫塊的二維和三維功率多普勒超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，組織邏輯微血管密度（MVD）與**內(nèi)血管數(shù)量之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。另一項(xiàng)研究利用**中增強(qiáng)像元與總像元的比例來跟蹤小鼠異種移植**的抗血管生成***。與對照組相比，***組的信號像元率***降低，并與MVD相關(guān)。已經(jīng)描述了各種其他方法來增強(qiáng)非線性造影劑回波并抑制周圍組織產(chǎn)生的回波。諧波成像是一大類技術(shù)，它們具有以一個(gè)頻率發(fā)送入射光束并以入射光束的諧波（整數(shù)倍）偵聽返**聲的共同特征。雖然諧波成像是一種有用的技術(shù)，但它也有局限性。**重要的是，由于固有的根據(jù)該技術(shù)的特性通常必須在圖像對比度和空間分辨率之間做出妥協(xié)。此外，由于非線性聲音傳播，組織也會產(chǎn)生非線性回聲，從而降低對比度分辨率。超聲微泡作為納米醫(yī)學(xué)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷方面具有多方面的優(yōu)勢。肝臟靶向超聲微泡試劑

熒光標(biāo)記的靶向微泡在非心臟病血管的應(yīng)用。使用熒光微泡可以通過***顯微鏡實(shí)現(xiàn)超聲造影劑靶向的驗(yàn)證。特異性配體包括抗p選擇素的抗體，該抗體可通過局部給藥腫瘤壞死因子(TNF)-進(jìn)行化學(xué)誘導(dǎo)。通過顯微鏡和超聲觀察到***后小靜脈內(nèi)抗p選擇靶向氣泡和白細(xì)胞的聚集。缺血再灌注損傷后(如腎動(dòng)脈結(jié)扎模型)，p選擇素上調(diào)，微泡可靶向炎癥的腎血管。出于分子成像造影劑開發(fā)的目的，一種不需要***手術(shù)的更簡單的動(dòng)物模型可能是有用的，例如在腳墊注射TNF-后建立的后腿血管化學(xué)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)小鼠模型。該模型用于測試聚合微泡與抗體靶向泡。細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，在血管內(nèi)皮表面上調(diào)的時(shí)間晚于p選擇素。攜帶這些抗體的微泡可用于大鼠自身免疫性腦脊髓炎模型的分子成像。肝臟靶向超聲微泡試劑“主動(dòng)靶向”一詞指的是用特定生物標(biāo)志物標(biāo)記的超聲微泡，允許它們被驅(qū)動(dòng)到特定的目標(biāo)。

內(nèi)皮素（CD105）是轉(zhuǎn)化生長因子的受體，是一種增殖相關(guān)的低氧誘導(dǎo)蛋白，在血管生成內(nèi)皮細(xì)胞上高度表達(dá)。使用99mTc-labeled單克隆抗體靶向內(nèi)啡肽的免疫掃描顯示，**中大量攝取內(nèi)啡肽。**近，已經(jīng)描述了一種將內(nèi)啡肽特異性單克隆抗體偶聯(lián)到微泡的新方法。通過超聲將Avidin整合到微泡的外殼中，然后通過生物素與單克隆抗體結(jié)合。在體外證實(shí)了靶向內(nèi)啡肽的配體定向微泡的積累。鑒于將多肽和單克隆抗體附著在微泡上的能力，人們可以設(shè)想靶向超聲劑用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPS）的酪氨酸激酶受體的成像。

***斑塊的檢測對于*******的發(fā)病率和死亡率可能更為重要。由于潛在的炎癥，活性斑塊區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞被***馬托雷過程;因此，內(nèi)皮細(xì)胞中這些位點(diǎn)上的VCAM-1和選擇素應(yīng)該被上調(diào)，用抗VCAM-1靶向微泡和抗p-選擇素靶向或抗e -選擇素靶向泡進(jìn)行分子成像可能是有用的。在這種情況下，可用的動(dòng)物模型是高膽固醇飲食的apoE?/?小鼠。**近，研究人員利用抗vcam -1抗體修飾的生物素化微泡成功靶向了這類小鼠主動(dòng)脈弓內(nèi)的斑塊。由于大多數(shù)單克隆抗體本身可能無法在快速流動(dòng)條件下靶向微泡，因此在同一鏈霉親和素修飾的微泡上結(jié)合快速結(jié)合的生物素化SialylLewisx聚合物和緊密結(jié)合的生物素化抗vcam -1抗體可能會有所幫助。事實(shí)上，在高膽固醇飲食的apoE-/-小鼠中，這些配體組合的微泡靶向成功地在動(dòng)脈血管區(qū)域積累，但在對照組小鼠中卻沒有，盡管有高剪切流量。超聲造影劑在體外和體內(nèi)均顯示出良好的結(jié)合效率。

微泡表面的電荷和配體可以用來增加靶向的特異性。Lindner等人發(fā)現(xiàn)，由于與先天免疫系統(tǒng)的相互作用，陽離子微泡在經(jīng)歷缺血/再灌注和炎癥的組織的微循環(huán)中持續(xù)存在。然而，考慮到生物環(huán)境的復(fù)雜性，靜電相互作用通常沒有足夠的特異性。另一方面，配體-受體相互作用在生物介質(zhì)中產(chǎn)生高特異性。在這種情況下，微泡表面被配體裝飾，這些配體特異性地結(jié)合血管腔內(nèi)細(xì)胞上的受體。如上所述，脂質(zhì)聚合物是形成穩(wěn)定微泡所必需的。聚合物的存在需要配體和單層外殼之間的間隔物，以便配體詢問其在相對表面上的受體。通常情況下，配體被與周圍的鏈長度相等或更長的間隔劑拴在一起。這使配體比較大限度地暴露于生物環(huán)境中。旨在比較大限度地使配體暴露于靶組織的表面結(jié)構(gòu)也存在增加免疫原性化合物呈遞的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致早期顆粒***，或者更糟的是，產(chǎn)生超敏反應(yīng)。例如，有的實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)清楚地表明，存在于微泡上的生物素共軛脂聚合物***了人類和小鼠的補(bǔ)體系統(tǒng)。需要更多的研究來測試栓系抗體或肽配體是否也會引發(fā)免疫反應(yīng)。為了解釋免疫原性作用，Borden等人（47）表明，配體可以被聚合物覆蓋層掩蓋以提高循環(huán)半衰期，然后可以通過超聲輻射力局部顯示以與靶標(biāo)結(jié)合。遞送水平的藥物或基因遞送尚未證明靜脈注射與臨床相關(guān)濃度的微泡。肝臟靶向超聲微泡試劑

使用超聲微泡輸送氣體有兩種方法:擴(kuò)散(自發(fā)過程)和靜脈注射，靜脈注射通過超聲波破壞氣泡繼續(xù)進(jìn)行。肝臟靶向超聲微泡試劑

    遞送***水平的藥物或***性基因遞送尚未證明靜脈注射與臨床相關(guān)濃度的微泡。大鼠心臟基因轉(zhuǎn)染使用1毫升靜脈注射超聲造影劑，濃度約為1×109微泡/ml。將***性基因有效遞送到大鼠胰腺的方法是，在外殼內(nèi)注射1毫升含有該基因的微泡，注射濃度為5×109微泡/ml。這些研究使用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于推薦用于人體成像的劑量。能夠通過小劑量靜脈注射微泡成功轉(zhuǎn)染的微泡劑的開發(fā)對未來的轉(zhuǎn)化非常重要研究。然而，目前尚不清楚，是由于微泡的有效載荷能力較低而需要高濃度，還是超聲波應(yīng)用時(shí)需要高濃度的氣泡。或者，可以考慮在肌肉或動(dòng)脈內(nèi)注射高濃度微泡以實(shí)現(xiàn)局部藥物或基因遞送的介入性技術(shù)。在小型臨床前研究中，肌內(nèi)注射微泡和質(zhì)?？僧a(chǎn)生一致的局部轉(zhuǎn)染。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注入腎動(dòng)脈，結(jié)合瞬時(shí)血管壓迫和超聲，已被證明可在腎臟中產(chǎn)生局部基因表達(dá)。將質(zhì)粒DNA和微泡共同注射到腦脊液中，再加上超聲波，產(chǎn)生了DNA轉(zhuǎn)移到大鼠***系統(tǒng)。Tsunoda等人表明，與通過尾靜脈注射相比，向左心室局部注射微泡和質(zhì)粒DNA后，報(bào)告基因轉(zhuǎn)染到心臟的數(shù)量增加了一個(gè)數(shù)量級。 肝臟靶向超聲微泡試劑