北京高通量篩選系統(tǒng)

微生物菌種的改造是現(xiàn)代微生物發(fā)酵行業(yè)中，提高其工業(yè)化生產(chǎn)性能，提高酶和菌的性能非常重要的一個環(huán)節(jié)。而快速高效的高通量篩選方法的建立又是菌株改造中非常重要的一個環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的微生物快速篩選方法，瓊脂平板法可分為表型活性篩選和表型生長選擇。表型活性篩選利用菌落周圍產(chǎn)生的水解圈、顏色圈或熒光產(chǎn)物等進行酶活或目標產(chǎn)物篩選；表型生長選擇根據(jù)細胞對或其他有害物質(zhì)的抗性或營養(yǎng)缺陷型互補，在選擇培養(yǎng)基中依據(jù)生長情況進行篩選。瓊脂平板篩選法基于透明圈、顏色圈的瓊脂平板活性篩選或基于營養(yǎng)缺陷型或抗性的瓊脂平板生長選擇可作為簡單易行的初篩方法，用于排除大量無活性和極低活性的突變體。但并不是所有的改造目標都能建立瓊脂平板篩選法。瓊脂平板篩選法，是一種簡單直接的篩選方法，已用于多種水解酶(如脂肪酶、酯酶、蛋白酶)和氧化還原酶(如漆酶)等突變庫的初步篩選中。高通量篩選藥物分析儀。北京高通量篩選系統(tǒng)

藥物研發(fā)與開發(fā)是一個復(fù)雜與漫長的過程，特別是小分子藥物的研發(fā)，其難點和關(guān)鍵在于如何快速高效的找到先導(dǎo)化合物（LeadCompound）。采用高通量藥物篩選（High-throughputscreening，HTS）來發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物仍然是小分子藥物研發(fā)的優(yōu)先。傳統(tǒng)藥物篩選是一個耗時長且昂貴的過程，一般需要消耗大量的樣品和實驗動物，對技術(shù)人員的操作技能有較高要求，難以在短時間內(nèi)對一定數(shù)量的樣品開展有效和經(jīng)濟的篩選。隨著各類化合物樣品庫儲量的不斷增加以及組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，采用傳統(tǒng)手段篩選海量樣品不僅不可能而且極大地限制了新藥研究之進程。吉林高通量篩選奇數(shù)全自動高通量篩選工作站。

離子通道是目前藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點。例如在心血管疾病中，離子通道檢測可以應(yīng)用于原發(fā)性電障礙(長QT綜合癥、短QT綜合癥、Brugada綜合癥)等方面的藥物篩選。以NovelKCNQ2channelactivatorsdiscoveredusingfluorescence-basedandautomatedpatch-clamp-basedhigh-throughputscreeningtechniques一文為例，通過一種改進的高通量篩選技術(shù)，篩選新型KCNQ2通道劑。在這篇文獻中，作者團隊以ZTZ240(KCNQ2通道劑)作為陽性對照，通過鉈通量測定法從80000種化合物篩選出了565個比ZTZ240更強活性的化合物。然后使用384孔自動化膜片鉗，進一步篩選出了38個KCNQ2通道劑。，使用傳統(tǒng)的膜片鉗表征劑，得到ZG1732和ZG2083(EC50分別為1.04μM和1.37μM)。

高通量篩選的特色效用高通量篩選技術(shù)是將多種技術(shù)方法有機結(jié)合而形成的一種新技術(shù)體系，它以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗數(shù)據(jù)，以計算機對數(shù)以千計的樣品數(shù)據(jù)進行分析處理，從而得出科學(xué)準確的實驗結(jié)果和特色效用。英國學(xué)者AlanD研究提示，一個實驗室采用傳統(tǒng)的方法，借助20余種藥物作用靶位，1年內(nèi)能篩選75000個樣品；1997年高通量篩選技術(shù)發(fā)展初期，采用100余種靶位，每年可篩選100萬個樣品；1999年高通量篩選技術(shù)進一步完善后，每天的篩選量就高達10萬種化合物。近年來,光學(xué)測定技術(shù)在美、英兩國研究人員在高通量篩選檢測中，努力進行了光學(xué)測定方法的研究，建立了大量的非同位素標記測定法，如用分光光度檢測法篩選蛋白酪氨酸激酶抑制劑、組織纖溶酶原劑等，均獲得成功。組合化學(xué)高通量篩選。

我國進行藥物高通量篩選的優(yōu)勢首先是化合物來源，且多為天然；其次是對化合物生物活性的篩選目的較明確，無目的合成的化合物較少；第三，我國傳統(tǒng)藥物為篩選研究提供了一個巨大的資源庫，可從中藥中提取分離篩選新的化合物。這些優(yōu)勢為藥物的高通量篩選打下了堅實基礎(chǔ)。我國藥物高通量篩選初現(xiàn)規(guī)模：藥物高通量篩選工作在我國起步較晚，且不規(guī)范。近幾年，我國進行了外引內(nèi)聯(lián)的整體化、規(guī)模化基礎(chǔ)建設(shè)，已初見成效。1996年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院引進國內(nèi)臺Biomek2000型實驗自動化工作站；1998年又引進臺Topcount微量閃爍計數(shù)器，使放射配基實驗、放射免疫實驗等技術(shù)微量化、自動化。藥物的高通量篩選技術(shù)。山東高通量篩選

催化劑高通量篩選技術(shù)。北京高通量篩選系統(tǒng)

化合物庫的質(zhì)量包括三個方面：多樣性、有效濃度、化合物庫大小?；衔飵斓亩鄻有灾萍s著苗頭化合物的新穎性，而化合物的有效濃度則影響著活性化合物的檢出概率。因此化合物庫的多樣性越大，化合物的有效濃度越高意味著苗頭化合物檢出率更有保證。但是兩者之前需要有一個平衡，一個化合物庫里單一化合物簇（Cluster）維持在4~12個化合物的時候，多樣性和有效濃度都能得到保障。另外，對于化合物庫大小而言，理論情況下（基于多樣性、有效濃度以及靶點的成藥難度基本一致的隨機篩選而言），大的化合物庫有利于發(fā)現(xiàn)更多的苗頭化合物。但是基于此次有限的匯總數(shù)據(jù)來看（有4個化合物庫達到了百萬級（0.6M~1.8M）），定向化合物庫（FocusLibrary）（圖七中紅色圈部分）由于其自身的特點檢出率較好，而大的化合物庫并沒有帶來更高的苗頭化合物檢出率以及更高質(zhì)量的苗頭化合物北京高通量篩選系統(tǒng)

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